肺癌靶向葯新突破,又一種肺癌少見突變基因找到新葯,

 
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肺癌靶向葯新突破,又一種肺癌少見突變基因找到新葯,

在晚期惡性腫瘤的治療中,靶向治療起著舉足輕重的作用。

尤其是肺癌,相關靶點研究最多,針對不同靶點的藥物也是最多的。目前研究比較透徹的靶點包括EGFR基因、ALK基因、ROS1基因、K-ras基因、HER2、c-MET基因等等。最常見的敏感基因突變是EGFR基因,在亞裔的肺腺癌中突變率達到50-60%。正因為突變率高,針對EGFR基因的靶向葯目前已有一、二、三代近十種靶向藥物可選,比如一代靶向葯原研吉非替尼,三代靶向葯原研奧希替尼等,目前都已經納入醫保目錄,惠及到更多患者,減輕治療經濟負擔。

c-MET是一個原癌基因,其信號傳導在多種癌症中調控失常,在眾多的突變基因中,MET突變是肺癌患者常見的罕見突變之一。研究發現MET基因14外顯子跳躍缺失多發生於非小細胞肺癌,並以其中的肺肉瘤樣癌和腺癌更多見,在肺腺癌中的發生率約3~4%,在肺肉瘤樣癌中的發生率可高達20~30%。即便是罕見突變,EGFR20號突變、RET、ROS1、HER2等罕見突變都已具備對應的靶向藥物,只有MET突變,過去在國內的臨床中始終沒有有效的靶向藥物。長期以來,存在MET外顯子14跳變的肺癌,治療一直存在困境,患者預後差,對現有的標準治療很不敏感。

上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任陸舜教授在2019年AACR(美國癌症研究協會)年會中彙報的「沃利替尼治療MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌(PSC)及其他類型非小細胞肺癌(NSCLC)的研究結果」,有望為部分難治罕見靶點的肺癌患者群體帶來新希望。沃利替尼是由和記黃埔醫藥和阿斯利康合作自主研發的高選擇性、強效、口服的MET受體酪氨酸激酶抑製劑。

這一項由陸舜教授牽頭、在中國開展的開放標籤、單臂、多中心II期臨床試驗,旨在評估沃利替尼治療具有MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌或者其他類型非小細胞肺癌患者中的療效和安全性。經基因檢測確定為攜帶MET外顯子14跳變的患者每日一次口服沃利替尼600mg(體重≥50kg)或400mg(體重<50kg)直至疾病進展。研究的主要終點為客觀緩解率(ORR)。

在該項臨床實驗中,沃利替尼在MET 14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性:在可進行療效評估的患者中,研究者評估的ORR達51.6%(16/31),這是非常鼓舞人心的;DCR高達93.5%(29/31),顯示出持久的抗腫瘤活性。沃利替尼的具有良好的耐受性,發生的治療相關不良反應多為1~2級。

除了在MET 14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性,沃利替尼聯合奧希替尼治療EGFR-TKI耐葯MET擴增也表現出色。

在全球開展的MET抑製劑聯合EGFR抑製劑來治療EGFR-TKI耐葯的TATTON研究中,對於一、二代EGFR靶向葯耐葯後無T790M突變、有c-MET擴增的患者,沃利替尼+奧希替尼有效率達到64%-65%,PFS延長到9個月。對於缺乏標準治療方案的接受多線治療後出現奧希替尼耐葯患者,如果存在c-MET擴增,通過沃利替尼聯合奧希替尼治療仍然有30%的ORR及5.4個月的PFS。

基於TATTON研究中已獲得的鼓舞人心的數據,沃利替尼以EGFR突變非小細胞肺癌為適應症的全球II期臨床試驗正在進行,目前研究數據還在收集中。
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MET擴增與EGFR通路有很密切的關係,一、二代靶向葯耐葯後有5-10%會出現MET擴增,可以說MET基因突變是EGFR-TKI靶向葯耐葯的「元兇」之一。若要克服耐葯,在原有EGFR TKI的基礎上聯合MET通路抑製劑,或許不失為一種良好的治療方案。根據既往研究結果表明,對於MET驅動的EGFR TKI耐葯患者,奧希替尼聯合沃利替尼可能是一種潛在的良好的治療選擇。




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